淺析藥品專利鏈接制度的基本構成

藥品是治療疾病、挽救生命不可或缺的必需品。公衆對藥品的兩項基本需求，一是要“有好藥”，二是要“喫得起”。“有好藥”取決於製藥行業的技術創新，但創新藥（原研藥）研發具有投資大、風險大、難度高、週期長且創新成果易被複製和模仿的特點，需要通過加強專利保護、維護新藥的市場獨佔利益等方式保證創新藥的市場回報，即通過經濟刺激鼓勵藥品的研發和創新。而創新藥通過專利保護獲得市場壟斷地位後，往往價格較高，令諸多患者望而卻步，仍然難以獲得治療機會。因此，“喫得起”變得至關重要，需要有更多質量、療效與原研藥一致但價格卻相對低廉的仿製藥進入市場參與競爭，在法律允許的範圍內通過打破原研藥對市場的壟斷以降低藥品價格，從而緩解醫保負擔，降低用藥成本。

由此可見，只有將“有好藥”與“喫得起”二者有機結合，才能實現藥品的可及性。實現藥品的可及性首先需要平衡原研藥與仿製藥的關係，而藥品專利鏈接制度在藥品審評審批過程中對平衡二者關係發揮了重要作用。該制度將藥品監管機構、專利機構和法院職能進行互動銜接，在藥品審評審批過程中提前梳理潛在的藥品專利風險；將仿製藥上市許可與原研藥專利關係和原研藥專利狀態相鏈接，保護藥品創新的同時鼓勵和促進仿製藥儘快上市，進而促進整個醫藥行業的良性、有序發展。

藥品專利鏈接制度起源於美國的Hatch-Waxman 法案， 即《藥品價格競爭與專利期補償法案》（Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act）[1]，由美國參議員Orrin Hatch 和衆議員Henry A.Waxman 於1984 年聯合提出。法案的主要功能就是平衡原研藥企業與仿製藥企業的利益，在保障原研藥專利權的同時，通過加快仿製藥上市來鼓勵藥品價格競爭。在該法案實施之前，仿製藥的上市許可程序與原研藥一致，必須通過一系列的臨牀試驗來證明自身的安全性和有效性。此外，仿製藥企業只能在原研藥的專利到期之後，才能利用原研藥的數據和信息從事仿製研究和試驗，這無疑增加了仿製藥的上市難度，同時也變相增加了原研藥的市場獨佔期。而Hatch-Waxman 法案則通過對仿製藥施行簡化申請、Bolar 例外、專利挑戰等制度加快了其上市速度；同時也通過專利延長和試驗數據保護等方式加強了對原研藥的保護。

在Hatch-Waxman 法案之後， 美國又通過了一系列法案和制度[2-5]，最終形成了目前的美國藥品專利鏈接制度。當前，已有加拿大、韓國、日本等國家在參考借鑑美國藥品專利鏈接制度的基礎上[6]，結合本國的藥品產業發展情況建立了相應制度。

2017 年，我國明確提出探索建立藥品專利鏈接制度[7]。隨着2021 年6 月，第四次修改的《中華人民共和國專利法》的正式實施，最高人民法院、國家藥品監督管理局、國家知識產權局陸續發佈配套制度，《藥品專利糾紛早期解決機制實施辦法（試行）》於2021 年7 月4 日正式發佈，中國藥品專利鏈接制度正式建立，既借鑑吸納了國際經驗，也具有相當程度的中國特色。

本文將以美國藥品專利鏈接制度作爲切入點，通過探析藥品專利鏈接制度的基本結構，讓讀者對該制度形成初步的認知和瞭解。首先，通過右側的簡略圖示（圖1），直觀地感受一下美國藥品專利鏈接制度的基本架構和深植其中的創仿平衡理念。

橘皮書即《經過治療一致性評價批準的藥品》（Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluation）[8]，因封面爲橘色，業內慣稱爲“橘皮書”。橘皮書中收錄的是美國食品藥品監督管理局（FDA）根據美國《聯邦食品藥品和化妝品法案》（Federal Food, Drug, and Cosmetic Act）[9]，在安全性和有效性基礎上批準的藥品及其相關專利與專營期信息。橘皮書制度是藥品專利鏈接制度的基礎，其核心價值與功能在於藥品的信息公開。

原研藥企業在申請新藥上市許可時，需要提交與該藥有關的信息和專利，並通過橘皮書向社會公佈，橘皮書中收錄的藥品信息和專利將作爲仿製藥的參比對照，爲仿製藥的研發和申請提供了“標杆”。在仿製藥申請階段，仿製藥申請人應對照橘皮書中收錄的相關藥品信息提出不同類型的專利聲明。同時，對於未列入橘皮書的專利，原研藥企業也不得在藥品專利鏈接程序中主張權利。

橘皮書於1980 年10 月發佈第一版，每年會通過年刊的方式更新過去一年內美國FDA 批準的藥品及其專利和專營期信息。除此之外，還會通過增刊的方式按月更新藥品信息。橘皮書現有紙質版和網絡版兩種形式，便於藥品行業相關主體查詢檢索藥品信息。

創新藥的上市，需要經歷候選新藥研發、臨牀前研究、臨牀試驗、新藥審評審批與上市後監測等複雜過程，尤其是在新藥申請前需要通過大量的研究試驗形成完整、充分的安全性和有效性數據，整個過程往往需要耗費10 餘年的時間並投入鉅額的資金。而仿製藥的開發則是建立在原研藥成熟的技術基礎上[10]，仿製藥申請人只需要證明仿製藥與原研藥具有治療等效性即可。

關於仿製藥與原研藥的治療等效性，需要滿足兩項條件，一是藥學等效性，即仿製藥與參比製劑（reference listeddrug，RLD）具有相同的活性成分、劑型、規格、給藥途徑和適應症；二是生物等效性，即在相同的實驗條件下，仿製藥與對照標準製劑（reference standard，RS）在活性成分的吸收程度和速度方面是一致的（差異符合設定標準）[11]。對於仿製藥來說，同時滿足藥學等效性和生物等效性條件，就可以推定仿製藥與原研藥具有治療等效性，從而批準仿製藥的上市許可。這相比原研藥需要取得完整的安全性和有效性試驗數據的要求節省了大量的時間與經濟成本。

在仿製藥簡化申請程序中，針對不同的專利情況，仿製藥申請人應對照橘皮書向美國FDA 提出4 種類型的聲明：①橘皮書中沒有收錄相關專利；②橘皮書中收錄的相關專利已過期；③承諾在橘皮書中收錄的相關藥品專利過期前不要求批準所申請仿製藥上市並註明專利的過期時間；④橘皮書中收錄的相關專利是無效的或仿製藥不侵犯相關專利。

原研藥企業爲了保護自身藥品的市場地位，一般會對其藥品設立多重的專利保護，在新分子實體或者新化學實體專利的基礎上研究製備方法專利、用途專利、劑型專利，組成專利集合併以此成爲壟斷市場的“武器”，對其他藥企形成專利壁壘。但是，在原研藥的衆多專利中，可能只有一部分是真正具有新穎性、創造性和實用性的產品，其餘則是爲了阻卻競爭對手而刻意設置的技術性障礙，本身不具有科學價值。而專利聲明制度，則給了仿製藥企業打破原研藥企業不當專利禁錮的機會。此外，由於專利的申報瑕疵或者橘皮書的更新滯後，也會導致部分無效的藥品專利繼續阻卻仿製藥的上市。因此，專利聲明制度設置了上述4 類聲明內容，仿製藥申請人在進行藥品上市許可申請時，需要擇一提交。對於提交4 類聲明的仿製藥申請人將產生以下3 種不同的處理結果。一是提交第①項和第②項聲明的，經確認聲明屬實並通過技術審評後，仿製藥即可獲得上市許可；二是提交第③項聲明的，對於通過技術審評的仿製藥，將在原研藥相關專利到期後方可獲得上市許可；三是提交第④項聲明的，仿製藥申請人應當在提交申請後20 天內通知原研藥權利人（包括藥品專利權人和上市許可持有人）並對事實和法律依據進行說明，能否獲得上市許可，除了技術審評結論外，還將根據後續訴訟結果處理，該程序即爲“專利挑戰”程序，也是藥品專利鏈接制度的核心內容。

如前文所述，在仿製藥申請人提交上述第①至③項聲明時，通過技術審評或同時經過專利期限後仿製藥即可獲得上市許可，這3 種情形屬於仿製藥上市的常規情形，並不啓動專利挑戰程序。如果仿製藥申請人提交了第④項帶有對抗性的聲明，則意味着啓動了專利挑戰程序。該程序要求仿製藥申請人應當在提交含有第④項聲明的申請後20 日內通知原研藥的權利人，並向其說明相關專利無效或者不侵犯相關專利的事實和法律依據，原研藥權利人可在收到通知後45 天內提起專利侵權訴訟。

如果原研藥權利人提起專利侵權訴訟，美國FDA 將啓動30 個月的批準等待期（也稱爲遏制期或停滯期），該期限內不停止仿製藥的技術審評，也不批準仿製藥的上市許可，用於等待專利侵權訴訟結果以確認仿製藥與原研藥之間的專利關係。如在批準等待期內法院作出仿製藥侵犯原研藥專利權的裁決，仿製藥需要等待原研藥專利到期後才能獲得上市許可；如法院作出不侵犯專利權的裁決，通過技術審評的仿製藥將獲得上市許可；如法院未能在此期限內作出生效裁決，美國FDA可對通過技術審評的仿製藥頒發臨時上市許可，上市後的侵權風險由仿製藥申請人自行承擔；如仿製藥申請人與原研藥權利人在此期限內達成和解，美國FDA 可根據和解內容和技術審評結果作出是否許可上市的決定，但和解方應將和解協議提交至聯邦貿易委員會和司法部進行反壟斷審查，主要目的是避免仿製藥企業與原研藥企業通過達成反向支付協議等方式損害社會公衆及其他市場主體利益；如在此期限內原研藥的相關藥品專利到期，仿製藥申請人可以將其第④項聲明變更爲第②項，通過技術審評的仿製藥將獲得上市許可。

如果原研藥權利人沒有在45 天內提起訴訟，美國FDA 可直接根據技術審評結果作出是否批準仿製藥上市的決定。需要注意的是，即使原研藥權利人沒有在該45 天內提起訴訟，也不妨礙其在仿製藥上市後提起專利侵權訴訟，原研藥權利人並不因此喪失其維權權利，其喪失的是30 個月的遏制期利益，因爲在遏制期內原研藥實際上仍然享受着市場獨佔利益。此外，一旦仿製藥提前上市，則會對原研藥構成市場競爭，可能會導致原研藥價格大幅下跌，產生“專利懸崖”現象[12]，即使通過日後的專利侵權訴訟也難以挽回其損失，因此絕大部分原研藥權利人都會在45 天內積極提起訴訟。

爲了鼓勵仿製藥儘早上市，激發仿製藥企業挑戰原研藥專利的積極性，對於首個提交第④項聲明進行專利挑戰並取得成功的仿製藥（稱之爲“首仿藥”），自其上市銷售之日起或者法院作出生效裁決之日起（以較早時間爲準），美國FDA 將給予其180 天的市場獨佔期，在此期限內美國FDA 不再批準其他仿製藥上市。

該制度對於仿製藥的研發與申請具有非常積極的意義，雖然僅規定了近半年的市場獨佔期，但如果首仿藥申請人能夠充分利用市場獨佔期，除了有助於收回研發成本外，還能在其他仿製藥大量上市之前確立其市場地位。

需要注意的是，如果仿製藥沒有在以下期限內上市，將被剝奪市場獨佔期資格。①被美國FDA 批準上市許可後75 天內；②自提交申請後30 個月內；③法院判決、雙方和解或原研藥專利被撤銷後75 天內。具體截止日期的計算方式爲：先在①、②項之間取時間較早者，再在時間較早者與③之間取時間較晚者。市場獨佔期制度的目的在於鼓勵仿製藥上市，如果仿製藥不把握時機儘早上市，自然也就失去了給予其獨佔地位的意義。並且如前文所述，首仿藥申請人如果與原研藥權利人達成反向支付協議，其獲得市場獨佔期後會阻卻其他仿製藥上市，因此有必要對其施加這種失效限制。

爲了實現仿製藥的儘早上市，仿製藥企業往往需要在原研藥的專利到期前就啓動仿製研發工作，因爲開展藥學等效性和生物等效性試驗等工作都需要使用原研藥的相關專利，這種使用方式雖然在仿製藥上市前並不會對原研藥的市場份額造成實質性影響，但顯然是帶有其商業目的。依據美國的專利法，不能認定該涉及原研藥專利的使用行爲屬於不視爲侵權的合理使用範疇。相反，如果要求仿製藥只能在原研藥專利到期後再開展仿製研究，在經過相對較長的研發試驗和審評審批期間後仿製藥才能實際上市，這無疑變相延長了原研藥的專利保護期。因此，需要在立法層面明確這種使用原研藥專利研製仿製藥的行爲不屬於侵權行爲，由此就誕生了Bolar 例外製度[13]。

簡言之，Bolar 例外就是爲了豁免仿製藥開發過程中的專利侵權風險，通過制度明確在原研藥專利到期前，仿製藥企業及相關主體爲了向美國FDA 提交仿製藥申請資料而進口、製造、使用專利藥品進行試驗，以獲取相關數據信息的行爲，即使落入了原研藥的專利保護範圍也不構成侵權。該制度起源於美國Bolar 公司的一起仿製藥研究行爲[14]，屬於專利權保護的例外情形，因此名爲“Bolar 例外”。

Bolar 例外製度平衡了原研藥的專利保護需求和仿製藥的儘快上市需求，縮短了仿製藥的上市遲延，使公衆可以在原研藥專利到期後，儘早獲得價格相對低廉的仿製藥。

對於仿製藥企業，其需要在仿製藥上市之前釐清專利風險，否則不但其仿製藥可能面臨退市風險，還有可能承擔高額的侵權賠償。對於原研藥企業，前文中也曾提到，仿製藥一旦上市，原研藥可能面臨“專利懸崖”效應，即使通過日後的專利侵權訴訟也難以挽回其市場損失。因此，爲了前置性地解決仿製藥的專利侵權問題，使可能發生的專利侵權風險在仿製藥上市前得以解決，以此給予原研藥和仿製藥更多的市場確定性，美國藥品專利鏈接制度創設性地運用了擬製侵權制度，即任何人在他人的藥品專利保護期內向美國FDA 提出仿製藥註冊申請的，均構成侵犯專利權。這使得仿製藥的註冊申請行爲具有可訴性，爲專利挑戰中的法院訴訟環節提供了制度基礎，原研藥專利權人通過提前訴訟能及時制止未來可能發生的侵權行爲，而暫不考慮實際侵權和損害情形。

需要說明的是，這種人爲賦予原研藥專利權人的訴訟權利僅是一種程序性權利，其不會因此訴訟而獲得實質性賠償，因爲仿製藥尚未上市，實質性損害並沒有產生，如果確認仿製藥侵犯了原研藥的專利權，原研藥專利權人能夠獲得的僅是一種程序性禁令，即在原研藥專利保護期滿前仿製藥不得獲批上市。

從表面上來看，Bolar 例外與擬製侵權是彼此矛盾的，一個規定不視爲侵權，而另一個規定構成侵權，實際上正是這兩種制度的有機結合才使得仿製藥的研發與申請能夠有效推進，同時還能提前規避專利侵權風險。在仿製藥研發階段，通過Bolar 例外對其研發行爲進行賦權；在仿製藥申請階段，通過擬製侵權讓原研藥專利權人對仿製藥的申請上市行爲進行訴訟以提前排除專利侵權風險。我們也可以這樣理解，僅在申請註冊的仿製藥技術本身不存在專利侵權情形的前提下，爲了開發仿製藥而使用原研藥相關專利的行爲纔不構成侵權。

前幾項制度更多的是爲了促進仿製藥儘早上市，爲了達到“創仿平衡”的效果，對原研藥因臨牀試驗和審評審批延誤的上市時間，在專利期限屆滿後給予其適當延長，也有利於鼓勵原研藥企業對於新藥研發的積極性。在新藥上市過程中，很多專利往往在新藥研發階段就需要立即申請專利保護，而此後的臨牀試驗和新藥審評審批環節往往又要耗費大量的時間，很多新藥在上市時其相關專利的保護期已所剩無幾，因此有必要對其進行額外的延長保護以保證其市場回報。

專利延長需要由專利權人在美國FDA 批準上市許可後60 天內向美國專利及商標局提出申請，專利延長的適用範圍包括產品專利、製備方法專利和醫藥用途專利，具體延長時間爲臨牀試驗時間的一半與審評時間之和，最長爲5 年，但從藥品上市之日起算專利保護的總期限不超過14 年。爲了避免專利延長制度的濫用，同時還規定對於同一種藥品包含多個專利的，只能選擇申請其中1 項專利給予延長，而且對於專利權人沒有盡到合理注意義務所導致的期限延誤不予保護。

與藥品專利延長制度相同，藥品試驗數據保護期也是給予原研藥權利人的一項激勵措施。試驗數據是原研藥企業在藥品研發過程中爲了進行新藥的開發以及證明新藥安全性和有效性所形成的一系列研究數據，主要包括臨牀前試驗數據和臨牀試驗數據。試驗數據保護是區別於傳統的知識產權保護，也有別於一般性商業祕密保護的一種特殊保護制度，其通過給予試驗數據權利人一定期限的數據獨佔權，來阻止仿製藥申請人使用其數據獲得上市許可，同時也禁止美國FDA 運用試驗數據對仿製藥進行審評審批[15]。

即使原研藥的專利已經到期，在試驗數據保護期內，仿製藥申請人也不得利用其試驗數據進行仿製藥申請，而仿製藥申請人自行取得試驗數據的情形除外。由此可見，試驗數據保護是獨立於藥品專利保護的另一種保護制度，其目的也是爲了在一定期限內限制仿製藥、me-too 藥和me-better 藥的搭便車行爲，鼓勵原研藥的開發。

享受試驗數據保護的前提是該試驗數據所支持的藥品已經獲得上市許可且試驗數據本身尚未被披露。具體的數據保護期從該藥品獲得美國FDA 批準之日起計算，其中含有新化學實體的新藥享有5 年的數據保護期；罕見病藥享有7 年的數據保護期；具有新適應症、新劑型或新給藥途徑的已獲批藥品享有3年的數據保護期；兒科用藥在前述藥品的原保護期基礎上增加半年；抗生素享有10 年的數據保護期；新生物製品享有12 年的數據保護期。

以上爲美國藥品專利鏈接制度的主要構成，其通過Bolar 例外、仿製藥簡化申請、首仿藥180 天市場獨佔期等制度促進了仿製藥的上市，同時還通過延長專利保護期和試驗數據保護制度提高了原研藥企業的收益預期。藥品專利鏈接制度的核心價值在於通過制度設計實現原研藥企業與仿製藥企業之間的利益平衡，既鼓勵新藥研發，也促進仿製藥儘早上市，構建創仿平衡的藥品市場格局，利用原研藥企業和仿製藥企業追逐自身經濟效益的動能來滿足社會公衆的用藥需求，以此實現藥品的真正可及。

參考文獻：