MAH持有人B證監管加強——解讀《關於加強委託生產藥品上市許可持有人監管工作的通知（徵求意見稿）》

5月24日，國家藥監局綜合司發佈了公開徵求《關於加強委託生產藥品上市許可持有人監管工作的通知（徵求意見稿）》（“《徵求意見稿》”）意見。雖然與前段時間網絡上流傳的版本在生物製品、多組分生化藥應當具備自行生產能力有所區別以外，其他內容基本一致，體現出國家局對B類許可證從嚴把控的總體思路，可以預見未來B類許可證持有人會成爲監管部門的監管重心，尤其是高風險品種以及集採中標品種。爲更好地幫助此類企業理解職能部門的監管思路，筆者嘗試對《徵求意見稿》進行梳理，解讀其重點如下：

01 B證的許可趨於嚴格

根據《徵求意見稿》的表述，國家局在審覈發證環節用了兩個“嚴格”以表達收緊許可的態度，即“嚴格審覈申請材料，嚴格審覈受託方所在地省級藥品監管部門出具的藥品GMP符合性檢查告知書以及同意受託生產的意見”，且規定“對申請人開展現場檢查，重點檢查申請人關鍵崗位人員配備情況、質量管理體系建設情況和對受託生產的管理情況等內容”。可見，未來申請B類許可證，現場檢查是必選動作。可以看出，以前部分省份對B類許可證的審覈發放過於寬鬆，甚至免於現場審覈引起了國家局的警覺，不排除未來以更加細化的標準加強B類許可證審覈發放的可能。

02 高風險產品委託生產的門檻提高

1.自行生產能力要求

《徵求意見稿》明確提出中藥注射劑、多組分生化藥的持有人應當具備自行生產能力，產能不足、需要增加委託生產地址的，應當按照藥品上市後變更管理辦法的規定辦理，鼓勵生物製品（疫苗、血液製品除外）持有人具備自行生產能力。

此前已有部分業內人士認爲，這樣的規定似乎與上位法《藥品管理法》的規定“藥品上市許可持有人可以自行生產藥品，也可以委託生產”有一定的衝突，不排除正式稿中作進一步修改的可能。但是，不難看出國家局對高風險產品的委託生產審慎態度。

2.建立覆蓋生產用原料等環節的全過程質量管理體系

《徵求意見稿》要求生物製品（疫苗、血液製品除外）、中藥注射劑、多組分生化藥委託生產的，持有人要建立覆蓋生產用原料（包括生物材料、中藥材、中藥飲片、中藥提取物、動物來源的原材料等）等環節的全過程質量管理體系，並且要求持有人要每年對生產用原料的供應商進行現場審覈，其次是持有人應當對關鍵物料、中間產品（原液）、成品開展定期抽樣檢驗，原則上每生產10批次，關鍵物料、中間產品（原液）、成品至少抽樣檢驗1批次。每半年生產不足10批次的，關鍵物料、中間產品（原液）、成品要抽樣檢驗1批次。這些要求都需要在質量協議中明確。

3.要求增加駐場監督員

駐場監督員曾出現在委託生產質量協議指南草案上，相關條款在美國的委託生產質量協議中比較普遍，但最終在定稿的時候還是做了讓步，取消了這部分。現在作爲國家局強制要求的合規條款重提，也是體現了國家局對高風險產品質量風險的擔憂。筆者建議在委託生產質量協議中對駐場監督員的權限、工作內容、工作方式等內容作出詳細的約定，以免該制度留於表面化。

03 強調持有人質量相關崗位的人員配置

此次《徵求意見稿》強調了B類許可證質量相關崗位人員配置，附表的檢查指南中提到了是否明確了非臨牀研究、臨牀試驗、生產銷售、上市後研究、不良反應監測及報告等人員崗位職責，並符合相關質量管理規範的要求，並且需要考察每個人承擔的職責是否過多。再加上企業負責人、生產管理負責人、質量管理負責人、質量受權人、藥物警戒負責人這些關鍵崗位人員以及新要求增加的駐廠監督員，再算上關鍵崗位可輪崗的B角，一個基本的B類許可證持有人也需要配備8-10人纔可以確保GLP、GMP、GCP、GSP、GVP等關鍵崗位的人員配備，以往那種一兩個人兼職所有崗位的情形將成爲歷史，這客觀上加重了B類許可證企業的運營成本，提高了行業門檻。

04 強化了B類證持有人的質量安全主體責任

《徵求意見稿》針對對生產端可能出現的風險點進一步強化了持有人的主體責任。強調了原輔料、藥用包材進場管理和產品放行的管理，要求持有人對偏差調查進行審覈。針對業內熱議的產品共線問題，落實了持有人的主體責任，要求持有人排查交叉污染的風險，並根據風險評估情況設置相關檢驗項目。此外，要求持有人自行檢驗能力，只有當檢驗項目涉及專業檢驗設備且設備使用頻次較少時候，纔可以委託第三方檢驗，從而確保檢驗的可靠性。使用第三方檢驗機構的，持有人需承擔第三方機構資質和能力的審覈責任，且要求籤訂協議並向省局報告。

05 強監管將常態化，不合規的持有人將逐步淘汰

不難想象，新規落地後，首先還是爲期2-3個月的政策宣傳和企業的全面自查。接下來，就是省局組織的監督檢查，首當其衝的肯定是高風險品種以及集採中標品種，並且今後形成每年全覆蓋檢查常態化。對於受託生產企業的檢查，明確了兩種方式，一種是持有人所在地省局開展延伸檢查，一種是與受託生產企業所在地省局開展聯合檢查，無論是哪種方式，持有人所在地省局均爲檢查主體，也可以看出監管責任也是落實在持有人所在地省局這裏。

《徵求意見稿》特彆強調，委託生產情況與上述要求不一致的，省級藥品監督管理部門應當督促持有人限期整改，限期整改不到位的依法撤銷藥品生產許可證。可以預想得到，留給目前B類許可證持有人的合規整改時間不多了。

06 結語

我國的藥品MAH制度仍處在起步摸索階段，在經歷了野蠻生長階段以後，存在的相關問題已經引起了決策層的重視，不斷進行政策修正倒逼企業合規，引導行業的健康發展應該是未來的大趨勢。筆者建議，相關B類許可證持有人企業需要未雨綢繆，及早佈局，做好應對，以免監管風暴來臨之時的被動。